混沌を制御して命を救う
数学と医学を組み合わせて発症前の敗血症を早期に診断する新しいアプローチには、命を救う可能性があります。
Manasi Nandi博士 は心血管薬理学者であり、キングス・カレッジ・ロンドンの統合薬理学の上級講師です。Manasiの研究テーマは敗血症とそれらの患者で起こる心血管系の調節不全にあります。彼女はサリー大学の数学者 Philip Aston教授 と共同で、病気の発症を早期に発見することを目的とした画期的な学際的プロジェクトに取り組んでいます。クリティカルケアや敗血症の環境において、これは命を救う可能性があります。1
それはしばしば隠れた殺人犯と言われます
感染と炎症が組み合わさったこの致命的な疾患は毎年100万人以上のアメリカ人を襲い2、2分につき1人が亡くなっています3-4。英国では大腸がん、乳がん、前立腺がんを合わせた数よりも多くの人々が毎年この病気で命を落としています5。世界中の子供の主な死因の1つです。6
その犯人は敗血症です。これは感染に対して私たちの体の極端な反応を指す広義の用語です。重症敗血症や敗血症性ショックによって引き起こされる臓器不全の連鎖は、医師が症状に間に合うよう気づけば治療して止めることができますが、それは簡単なことではありません。
キングス・カレッジ・ロンドン の 生命科学・医学部 の心血管薬理学者であるManasi Nandi博士はサリー大学の数学者Philip Aston教授との共同プロジェクトに取り組んでおり、病院の患者から収集された生の心血管データのパターンから分析を行い、患者の敗血症発症と進行の予測を目指しています。
チームのプロジェクトは敗血症の早期診断へ寄与し、命を救う可能性を秘めています。
敗血症 - 世界的な問題
主な事実
世界保健機関は、毎年次のように推定しています。
120万人
の子供が敗血症に苦しんでいる
600万人
の死亡は敗血症によって引き起こされている
3,000万人
が世界中で敗血症の影響を受けている
300万人
の新生児が敗血症に苦しんでいる
100万人
の新生児の死亡は、母体敗血症などの母体感染に関連している
何億人
もの患者が、医療提供中に発生する医療関連感染の影響を受けている
敗血症：問題と課題
敗血症は感染に対する身体の過剰な免疫反応で引き起こされ、生命を脅かす状態となります。通常、細菌やその他の微生物が体内に入ると、免疫システムが侵入者を効率的に破壊します。しかし、敗血症では免疫システムが極端な反応を示し、感染と戦うために一連の炎症性メディエーターを放出します。このプロセスは心血管系の急速な悪化につながる可能性があります。
Manasi「敗血症によって心血管系でよく起こる現象は炎症による毛細血管からの血液漏出です。心臓は当初、心拍出量の維持をするために心拍数を上げて補償しますが、最終的にはこれに失敗することがあります。その場合、血管が拡張し、血圧が低下します。これが同時に発生すると、臓器、組織、細胞へ十分な酸素が供給されなくなります」
敗血症性ショックは敗血症が進行し、心血管系が機能不全に陥り、より生命を脅かす段階を指します。目標は敗血症の初期段階にある患者を発見することです。兆候を見つけられれば医師は点滴で患者に輸液を補充するか、早期の血液検査から微生物を特定し、適切な抗菌薬を投与することができます。重要なのは、患者が敗血症性ショックを引き起こす前に、これらを試みて実行することです。
しかし、現在において敗血症は進行の予測がまだ不可能なため、診断が難しいことで知られています。敗血症になり得る患者は異なる時期にさまざまな徴候や症状を示します。感染した切り傷や虫刺されのような単純なものから、肺炎、インフルエンザ、尿路感染症によって引き起こされる感染症まで、様々な症状と伴われる可能性があります。
敗血症が臓器に与える影響は感染症によって様々です。脳での発症による混乱や、肺からの呼吸困難が起こり得ます。
敗血症が心血管系へ影響を及ぼす場合、容体が急速に悪化することがあります。 Manasi「30〜50％の患者が敗血症性ショックで命を落とすため、これらの患者の早期診断や、症状悪化の兆候を発見することは絶対に重要です」
感染は体のどこでも始まります
免疫システムは血流に炎症性メディエーターを溢れさせ、血管を損傷し、漏出を引き起こします
血圧が劇的に低下し、臓器に十分な酸素が届かなくなり、多臓器不全につながります
敗血症の早期発見：生存への鍵
迅速な診断と治療により、敗血症による死亡の最大80％を防ぐことができると推定されています。7
敗血症による死亡率は治療が1時間遅れるごとに最大8%増加するため、敗血症の早期診断は患者の生存に不可欠です。8
早期発見こそがManasiの研究プロジェクトで達成したいことです。 「もし心血管の障害を早期に発見できれば、患者にぴったり合致した治療を行うすることができます。しかし、医師は患者がすでに倒れていることよりも、患者が倒れそうであることを知らせるシグナルを欲しています」
目標達成に向けたManasiらのアプローチは、病院の患者から収集された心血管モニタリングデータを、新しく斬新な手段で分析することです。
Manasi「私たちは患者から収集された血圧、ECG、パルスオキシメトリデータなど、さまざまな心血管信号を調べています。その後回復に向かった患者と、その後衰弱して重病になった患者の間で、それらの波形のパターンを比較し、変化を追跡しています」
重要なのは、Manasiらが標準的な心血管系の数値（収縮期血圧、拡張期血圧、心電図のインターバル）のほか、波形の輪郭も含むあらゆる信号を活用しようとしているところです。
我々ADInstrumentsは生体信号にこそ、まだ知られていない症状悪化の手掛かりが隠されていると仮定しています。
ビッグデータの活用
現代の病院のモニタリング機器は、患者の身体に関する膨大な量の高忠実度の波形データを記録します。例えば、血圧信号を収集するモニタリングデバイスは、1回の心拍ごとに最大1,000個の個別の数値を記録できます。9
Manasi「私たちの研究プロジェクトはデータの全体、いわば『ビッグデータ』を使用して、心血管の健康状態のより詳細な全体像を把握し、現在よりもはるかに早い段階で、患者から病気の手がかりを多く得ることに関わっています」
「現在使用しているデバイスのサンプリング周波数は1,000 Hzです。つまり、1秒間に1,000個のデータポイントをキャプチャし、1日で8,600万個を超えるデータポイントになります」
このすべてのデータを数時間または数日間にわたって収集した場合、従来の方法で処理するにはデータが多すぎます。代わりに、関連する情報は単純化され、平均値、最小値、最大値として出力されます。つまり、収縮期および拡張期血圧、心拍数、血中酸素濃度などの形で解釈されます。
しかし、このように単純化することで生データの大部分が失われてしまいます。10
Manasi「私たちは150年以上前から波形の形には有用な情報、さらに言えば診断につながる情報が含まれていることを知っていました。例えば、血圧の波形があり、バックグラウンドにはその波を構成するこれらすべての数値があります。しかし、重要な心血管情報が含まれていることはわかっていても、それをすべて活用しているわけではありません」
波形全体の生データからより多くの情報を収集するために、Manasiはサリー大学の数学者Philip Aston教授と提携しました。彼らの目的は、数学を使って心血管波形データを異なる角度から見つめ、より多くの情報を抽出するための創造的で新しいデータ処理方法を見つけることでした。
「このプロジェクトで私たちができることは、モニタリングデバイスによって取得したすべての数値データを使用し、独自の計算を経て、特定の方法でプロットすることです。最終的にビッグデータを管理可能な方法で処理することができ、今まで見いだせなかった信号からの定量的な情報を活用できます。重要なのは、取るべき生データを変えるのではなく、別の方法で視覚化するだけだということです」
波形全体に秘められた診断の可能性を解き放つことで、医療専門家は患者の心血管系の悪化をより敏感に読み取ることができ、患者をより早く治療するための信号を提供できると、Manasiは信じています。
では、それはどのように機能するでしょうか？その答えは、Attractor Reconstruction（アトラクター再構成）と呼ばれる数学的アトラクターにありますが、これは「Cardiomorph（カーディオモルフ）」とも呼ばれています。
カーディオモルフの作成
Manasiの研究パートナーであるサリー大学の数学者Philip Astonは、Manasiから提供された心血管モニタリングデータを受け取り、ターケンスの埋め込み定理を使用した数学的手法を適用します。重要なポイントは、データについていかなる仮定も行わず、混沌ととも言われるノイズの多い信号を処理できることです。
この方法は忠実度の高い心血管データを取得し、それを3次元の立方体に再プロットします。これは「位相空間」上のプロットと呼ばれます。これにより、データ全体を再表現する3Dメッシュワークが生成されます。しかし、この段階ではメッシュワークのノイズが多く、そこから情報を抽出することは困難です。しかし、立方体を回転させて1つの角度からメッシュワークを見下ろすと、三角形が見えます。この三角形からかなり簡単に、定量的な情報を抽出することができます。これを「アトラクター」または「カーディオモルフ」と呼びます。
カーディオモルフは、心血管の波形を視覚化する新しい方法です。
Manasi「波形とカーディオモルフ、それぞれの形の間には1対1の関係があります。波形の小さな変化はカーディオモルフだとはるかに大きな変化として現れます。
「これまでに私たちが示してきたのは、波の形の微妙な変化が、最大血圧と最小血圧の低下などの明らかな変化が起こる前の、初期段階の心血管不全に関する手がかりを与えるということです」
「このようにデータをプロットするとパターンが見えてきます。数年後には、患者に治療の必要性を予測し、提示するソフトウェアのアルゴリズム構築へ応用できるかもしれません」
データを使って予測不可能なものを予測する
実際にアトラクター法で、患者の敗血症を早期に発見できるでしょうか？
現在、チームはアトラクターを構築するためにアーカイブデータへ依存しています。彼女らは、敗血症の発症有無を問わず、入院した患者から収集された既存のデータを比較しています。
Manasi「私たちの研究はまだ初期段階にあります。既知のデータをシステムに提供しています。私たちはアトラクターデータと臨床ノート（医師が元の記録に書き込んだコメント）を組み合わせて使用し、私たちの方法が臨床ノートに見られる医師の気づきよりも早く、患者が悪化することを予測できたか確認しています」
既存のデータを再検討することで、アトラクターにある新たなパターンの存在を発見できるかもしれません。「特定の患者と相関するアトラクターの特徴を見つけることに成功すれば、既存のソフトウェアにインストールして、臨床環境へ応用できるアルゴリズムの構築を始められます」
つまり、敗血症に関連する特定のアトラクターのパターンを検出した場合、臨床チームに警告を知らせるシステムを導入できる可能性があります。
前臨床試験では有望な結果を示しており、健康な被験者と敗血症の初期段階にある被験者との間でアトラクターの明確な違いを示唆されています。次はヒトで検証する必要があります。
Manasi「興味深いのは、従来の血圧波形を見るだけでは必ずしも異常が見つかるとは限らないことです。アトラクターは微生物感染が定着した後、敗血症のごく初期の段階で起こる何かに対して非常に敏感であるようです。心血管系で何かが起こり、私たちの方法でそれを高精度で検出できそうです。従来の信号では、敗血症の検出は発症から約4〜5時間後です」
この理由の1つは、身体がショック状態になったときに、心臓や脳などの重要な臓器への血圧を維持するため、腸や皮膚など特定の部位から血液を迂回させるよう人体の機構にあります。この状態だとシステムは体内で「シャットダウン」を始めていますが、患者が実際に敗血症であっても、測定された血圧波形から異常が見えないことがあります。
Manasiの初期の研究では、収縮期/拡張期血圧や心拍数などの従来の心血管測定と比較して、アトラクター法が敗血症の初期段階における心血管の変化に対し、非常に敏感であることを示しています。
ICUから救急科まで、さまざまな状況で命を救う可能性を秘めているのは、この早期警告システムです。
Manasi「このプロジェクトに取り組むことは、クリニックですぐに応用できる可能性を秘めているため、本当にワクワクしています。私がこれまで行ってきた多くの研究では、その臨床試験を行うまでに10年、15年、もしくは20年かかります。一方、このようなものは5年以内にシステムでテストを開始します。それは本当にエキサイティングです」
「それが医療にどう貢献するか、ですか？ もし私たちがこれらの患者を早期に診断できれば、彼らが生き残り、退院する可能性はずっと高くなります。そして、病気の発見が早くなるほど、継続的な合併症を抱える可能性は低くなります。患者とその家族にはメリットがあります。一方、患者の入院期間も短くなり、医療システムにとっても負担軽減という大きなメリットがあります。早期発見には、経済と社会双方にメリットを与えます」
「アトラクター再構成は、敗血症以外の患者にも適用できる幅広いポテンシャルがあります。しかし、それはとても大きな臨床的課題のため、まずは敗血症に適用しています。敗血症の患者からはすでに連続的にベッドサイドモニターからパラメーターを取得しており、必要なデータが揃っていたためです」
アトラクター再構成はさまざまな健康状態の予測にまで拡張できる可能性を秘めており、薬の有効性や安全性リスクの評価にも応用を期待できます。
Manasi「私たちは研究の初期段階にいますが、現時点でプロジェクトはとても面白い領域に入っています。私たちは様々な分野の医師や研究科学者と協力しており、彼らからデータをいただき、アトラクター再構成が他の分野へ適用できるか検証しています」
LabChartを使用して高忠実度の波形を抽出する
Manasiはアトラクターを構築するために使用される高忠実度の心血管波形を抽出するため、ADInstrumentsの LabChart ソフトウェアを使用しています。波形は血圧、ECG、またはパルスオキシメトリーのデータから取得できます。 Manasi「私は研究の様々な場面でLabChartを使用しています。このソフトウェアを使用すると、収縮期血圧や拡張期血圧などの日常的な信号の平均を簡単に取得できます。しかし同時に、バックグラウンドでは非常に忠実度の高いデータを収集しており、1秒間に1,000個のデータポイント、つまり1,000ヘルツでサンプリングしています。これは、LabChartからそのビッグデータを抽出し、新しいコーディングに入力して、アトラクターに変換できることを意味します。したがって、LabChartを使用すると、従来の分析を実行できるだけでなく、新しい分析を行うために新しいシステムに入力する生データも提供してくれます」
「私たちの人間の被験者を見るとき、しばしば彼らに多くのデバイスを装備させます。例えば、指先から血圧を取りながら、ECGのモニタリングも行います。それによって、各個人の連続的データから心血管系の多くの知見が得られます」
コラボレーションの重要性：数学が医学と出会う場所
Manasiにとってコラボレーションと学際的な研究は非常に重要です。「Philipと私はチームを成長させ、数学者と生物学者もチームに加わりました。一方で、私は生体工学技術者、統計学者、医師、看護師とも関わります。問題に対する全員の見解を様々な視点から見て、知り、学び合うことができます。私はこの仕事のそういった側面を心から楽しんでいます。そして協力することで、重要な科学的問いにいくつもの答えを見出せます」
「私たちが難問を一緒に解決するため、自分たちの異なる考え方を当てはめることが素晴らしいと思います。そのアプローチには決まったルールがないため、とても解放的な気分でした。数学者と一緒にいると、物事が意味をなすまで、または『それは本当に斬新だ』『これまでにやったことがない』『本当に重要かもしれない』と言えるまで、データで遊んでいるのが魅力的に見えました」
「これは本当に素晴らしい学際的なプロジェクトであり、私はこの別の『言語』を学ぶ必要がありました。私の時間のほとんどは、数学を生物学者に伝えたり、生物学を数学者に伝えたりすることに費やされています。私にとっては短期間で学ぶことが非常に多くて大変でしたが、その過程で数学はかなり純粋な科学であることに気付きました。それは与えられたものをただ受け取るだけです。生物学では、どのビットが何を意味するかについて独自の解釈を適用する傾向があります。数学者のアプローチをとり、すべてを見るだけで、新しい情報を発見することができました」
「このタイプの研究を行うことの本当に素晴らしい点は、人間の健康へ貢献できることだと思います。私は、このプロジェクトが今、臨床データを使って実用化している段階であることにとても興奮しています。ここまで到達するには多くの労力がかかります。そして、このプロジェクトが早期警告システムとして臨床診療で実施される可能性があることを知ることは...私にとって信じられないほどエキサイティングです」
Manasiは現在のプロジェクトに興奮していますが、もともとは数学とこれほど密接に働くとは予想していませんでした。
「学部生のときは10年、15年、そして20年後に自分がどこへ行き着くのか本当に分からず、今考えると奇妙なことです。もしあなたが10年前の私に「数学と生理学のプロジェクトへ取り組むことになる」と言ったら、きっと信じないでしょう！ う！ 私は生体内、細胞、分子生物学に基づく研究へ焦点を当てており、データサイエンティストよりも研究所で働くことに重点を置いていました。しかし、ヘルスケア研究に関連する何かをしたいということだけは確実にわかっていました」
Manasiは薬理学者で、心血管系に焦点を当てています。「私のこれまでの関心と研究の多くは、特定の心血管疾患が確立された後の新しい薬物標的を特定にありました」
Manasiは児童健康研究所でPhDを取得し、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのPatrick Vallance教授の研究室でポスドクのトレーニングを完了しました。この間、彼女は新規のマウス変異体と小分子を特徴付けるための多くの生体内システムを開発し、敗血症性ショックの治療のための新規ターゲットとして一酸化窒素修飾経路を特定しました。彼女は、2009年にキングス・カレッジ・ロンドンで講師として働き始める直前に、ブリティッシュハートファウンデーションのインターミディエイトフェローシップを授与されました。
彼女の日常的な仕事は多岐にわたります。「私はまだウェットラボのこともいくつかやっています。例えば今週は、同僚のために実験データを抽出しようとして、動物モデルに小さな血圧モニタリング装置を埋め込む手術をしました。私の時間の多くは、共同研究者が送ってくれたデータセットをコンピューターの前で見ることと、数学者との会議に費やされています」
「研究は本当に刺激的な仕事です。私は信じられないほど興味深い人々と出会い、彼らとコラボレーションを形成します。あなたは常に刺激され、常に学んでいます。キャリアの選択肢について確信が持てない人には、自分の興味を引くことを必ずするようにと言いたいです」
「研究ではあることが別のことにつながるものであり、それが私が本当に好きな点です。かなり長い期間、かなりニッチで焦点を絞ったプロジェクトに取り組むことができますが、全体像やそれがどこにつながるかが必ずしも見えるわけではありません。そして、いつの間にか別のことに枝分かれします」
「いつの間にか、あなたのプロジェクトはさまざまな方向に枝分かれし、そのいくつかに進むと、とても面白い場所へ導いてくれることがあります。ですから、研究を始める人にはリスクを負い、コンフォートゾーンから抜け出すように言いたいのですが、同時に、自分がやっていることに興味を持ち、インスピレーションを受けていることを確かめてください。この仕事は本当に、本当に刺激的です。1つとして同じ日はなく、それが私が研究者であることを最も気に入っている点です」
- 1: http://ehealth.kcl.ac.uk/cardiomorph/
- 2: CDC - https://www.cdc.gov/sepsis/index.html
- 3: https://www.sepsis.org/downloads/2016_sepsis_facts_media%20copy.pdf
- 4: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65391/
- 5: https://www.theguardian.com/lifeandstyle/2017/sep/18/sepsis-the-truth-about-this-hidden-killer
- 6: https://www.bmj.com/content/350/bmj.h3017
- 7: Recknagel P, et al. (2012). Liver Dysfunction and Phosphatidylinositol-3-Kinase Signalling in Early Sepsis: Experimental Studies in Rodent Models of Peritonitis. Retrieved Aug 22, 2018 from http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1001338
- 8: Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, Suppes R, Feinstein D, Zanotti S, Taiberg L, Gurka D, Kumar A, Cheang M. (2006) Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med. 34(6): 1589-96. DOI: 10.1097/01. CCM.0000217961.75225.E9
- 9: http://ehealth.kcl.ac.uk/cardiomorph/
- 10: http://ehealth.kcl.ac.uk/cardiomorph/downloads/2018-02/beyond-hrv.pdf